Hronični višak glikortikodnih hormona bez obzira na uzrok vodi skupu simptoma i fizičkih znakova poznatih kao Cushingov sindrom. Najčešće je jatrogenog porijekla, kao posljedica hronične glikokortikoidne terapije. „Spontani“ Cushingov sindrom je posljedica poremećaja nastalih u hipofizi ili nadbubrezima ili se može javiti kao posljedica ACTH sekrecije iz nehipofiznih tumra-ektopičan ACTH sindrom
Sekundarni mb. Chushing
Sekundarni mb. Cushing je posljedica povećane sekrecije ACTH. Uzrok viška sekrecije ACTH koji dovodi do kliničke slike hiperkorticizma, jeste adenom kortikotropnih ćelija hipofize. Ovaj adenom je češći kod žena nego kod muškaraca, i najčešće se javlja između 20-40 godine starosti.
Klinička slika
Klinička slika koja se dobija je posljedica viška kortizola u organizmu. Glavni simptomi su:
– centripetalna gojaznost i buffalo hump (bivolji vrat),
– facies lunata (lice kao mjesec),
– mišićna slabost,
– ljubičaste strije i oštećenje potkožnog tkiva,
– smanjena kostna masa (osteoporoza),
– pojačana maljavost,
– gubitak menstruacije,
– hipertenzija,
– psihičke abnormalnosti (depresija),
– diabetes mellitus.
Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza.
Usljed ovog oboljenja, u krvi se nalazi povišen nivo kortizola, ali se on gubi i ne postoji supresibilnost kortizola na egzogeno dat deksametazon u malim dozama (0,5 mg/6 h u trajanju od 2 dana). Kako se ovakav biohemijski nalaz može naći kod endogene depresije, alkoholizma, gojaznosti, to je neophodno uraditi testove za diferencijalnu dijagnozu.
Korisno je mjerenje koncentracije slobodnog kortizola u urinu, koji je sakupljen tokom 24 sata, kao i odgovor kortizola na insulinom indukovanu hipoglikemiju (ITT). U go-
jaznosti, endogenoj depresiji i alkoholizmu je očuvan skok kortizola na hipoglikemi ju.
Koncentracija ACTH u krvi je važan parametar u diferencijalnoj dijagnozi sindroma Cushing. Naime, sindrom Cushing se deli na ACTH zavisan i ACTH nezavisan. Nivo ACTH je skoro nemjerljiv kod ACTH-nezavisnog Cushinga dok je povišen kod ACTH-zavisnog Cushinga.
1. Uzroci ACTH-nezavisnog sindroma Cushing su:
– tumornadbubrega (adenom i karcinom).
– egzogeno davanje kortikosteroida (jatrogeni Cushing).
2. Uzroci ACTH-zavisnog sindroma Cushing su:
– adenom kortikotropnili ćelija hipofize,
– ektopična sekrecija ACTH/CRH (karcinoid pluća).
Nivo ACTH kod ektopične sekrecije je veći nego kod hipofizno zavisnog sindroma Cushing, a diferencira ih CRH (100 |ig i. v.). Na stimulaciju sa CRH dolazi do skoka ACTH i kortizola kod hipofizno zavisnog Cushinga, dok kod ektopičnog skok izostaje. Visoka doza deksametazona (2 mg/6 h u trajanju od 2 dana) kod hipofiznog M. Cushinga dovodi do djelimične supresije kortizola, dok se kod ektopičnog Cushinga to ne dešava.
CRH test i deksametazonski test (visoka doza) zajedno su u 95% pouzdani u postavljanju diferencijalne dijagnoze ACTH-zavisnog Cushing sindroma. Nekada je za pouzdanu dijagnozu M. Cushing potrebna obostrana kateterizacija donjeg petroznog sinusa sa istovremenim uzimanjem baznih i stimulisanih (sa CRH) vrijednosti ACTH (slika 12).
Radiološka dijagnoza adenoma kortikotropnih ćelija je teška, s obzirom na to da su
to mikroadenomi promjera 2-3 mm. Nalaz na CT sa kontrastom je često negativan. Magnetnom rezonancijom (NMR) sa gadoliniumom, kao kontrastom, najčešće se otkriju ovi adenomi.
Liječenje
Liječenje M. Cushinga je isključivo hirurškim putem i to transfenoidalnim putem. Zračenje i medikamentna terapija nemaju mjesta u ovoj bolesti. Uspjeh selektivne adenektomije se kreće između 75-80%. Poslije operacije nivo kortizola odmah se smanjuje na veoma niske vrijednosti, a bolesnik ima znake hipokorticizma (gubitak apetita, jutamja mučnina, povraćanje, vrtoglavica i hipotenzija). Ovo je posljedica supresije okolnih zdravih kortikotropnih ćelija hipofize i za njen oporavak je potrebno više mjeseci.
U slučaju neuspeha ponavljanih operacija hipofize može se uraditi bilateralna adrenalektomija. U 30% takvih bolesnika postoji mogućnost pojave tzv. sindroma Nelson tj. daljeg uvećanja adenoma hipofize, praćenog znatnom sekrecijom ACTH, zbog čega su ti bolesnici tamno pigmentovani (slično kao u M. Addisoni).
Primarni mb. Cushing
Nastaje kao posljedica povišenih koncentracija glikokortikoida u plazmi, na bazi pivišene sekrecije iz kore nadbubrežnih žlijezda.
Etiologija:
- Hiperplazija kore nadbubrega
1) Povećana hipofizna sekrecija ACTH – sekundarni Mb.Cushing
- a) hipofizno-hipotalamusna disfunkcija
- b) hipofizni adenom
2) Povećana sekrecija ACTH iz neendokrinih tumora (plućni, timus, pankreas…)
- Nodularna bilateralna hiperplazija kore nadbubrega
III. Tumori kore nadbubrega
1) adenomi
2) karcinomi
- Jatrogeni uzroci (glukokortikoidi, ACTH)
Patogeneza
Bazira se na efektima djelovanja povišenih-nefizioloških doza glikokortikoida na organe i tkiva (na koje inače i fiziološki djeluje), a to su:
– Dejstvom na metabolizam ugljenih hidrata dovodi do hiperglikemije,favorizujući ćelijsku glikogenezu i hepatičku glikoneogenezu.
– Dejstvom na metabolizam proteina konstatuju se: amiotrofija, zatim osteoporoza i fragilnost vezivnog tkiva. To su znaci koji potvrđuju povišenje kataboličkih efekata sa negativnim azotnim bilansom i povećanom kreatinurijom.
– Dejstvo na metabolizam lipida: u plazmi se povećava količina slobodnih masnih kiselina i holesterol, ali se zapaža i efekat na drugačiji raspored masnog tkiva u organizmu (centripetalni tip gojaznosti).
– Dejstva na metabolizam elektrolita i vode ogledaju se u zadržavanju Na i povećanju Ca, a smanjenju K u plazmi.
– Dejstvo na krv se sastoji u pojavi poliglobulije, povećanju trombocita,kao i povećanju polinukleara.
Klinička slika:
U razvijenom obliku bolesti konstatuje se: okruglo, zažareno-pletorično lice, često sa aknama; vrat debeo sa masnom grbom sa zadnje strane pri bazi (»bizonski vrat«); grudni koš bačvast, trbuh uvećan sa vrlo često prisutnim lividnim strijama. Ekstremiteti su »pošteđeni« i u kontrastu su (izgledaju tanki) sa prethodnim promenama. Hipertenzija, mišićna slabost, kod žena poremećan menstrualni ciklus, ipotencija kod muškaraca — često se viđaju.
Dijagnoza
U klasičnoj kliničkoj slici je laka. Ponekad je, u blagim-početnim formama, potrebna laboratorijska potvrda: visoka kortizolemija, promijenjen elektrolitski sastav (hipernatremija, hipokalemija), poliglobulija, često hiperholesterolemija. Međutim, etiološka dijagnoza zahtijeva niz dodatnih, naročito vizualizacionih metoda i testova (CT, NMR, Rendgen, UZ, stimulacione i inhibicione testove za: nadbubreg i hipofizu, kao i ispitivanje: pluća, pankreasa, timusa).
Terapija
Svojevrsna je za svaki etiološki činilac. Tumore, na bilo kom nivou, treba uklanjati (nadbubreg, bronhije, pankreas.) hirurški. U slučajevima solidnih tumora jednog nadbubrega, suprotni nadbubreg je atrofičan, tako da, posle vađenja tumora, osobu treba neko vreme, tretirati kao Addisona, dok se taj nadbubreg ne oporavi. Hemioterapija se primjenjuje u svim slučajevima sa metastazama, a često se primenjuje i zračna terapija. U nadbubrežnoj hiperplaziji se radi bilateralna resekcija (uklanjanje dijela nadbubrega), ali se, nerijetko, koriste inhibitori sinteze steroidnih hormona: Ketokonazol .