Tumori hromafmog tkiva koji su lokalizovani u medulama nadbubrega i Zuckercandlovom tijelu se nazivaju feohromocitomima dok ekstramedularna lokalizacija ovih tumora su paragangliomi. Najčešće su benigni (u 90% slučajeva) i unilateralni. Oko 10% feohromocitoma pripada multiploj endokrinoj neoplaziji (MEN) 2 a i 2 b, kada su uvek bilateralni. Maligne forme su češće kod paraganglioma. Iako učestalost hipertenzije uzrokovane hipersekrecijom kateholamina iznosi manje od 0,1%, dijagnostika ovih tumora je važna jer spasava život bolesniku, definitivno rešava hipertenziju i omogućava otkrivanje MEN kod drugih članova porodice. Nažalost, više od 50% feohromocitoma se i danas dijagnostikuje postmortalno na autopsijama. Feohromocitomi mogu biti u sklopu neurofibromatoze (NF tip I), Von Hippel Lindaou i Sturge-Weberovog sindroma. U svim ovim slučjevima je pokazano učešće RET proto-onkogene mutacije u patogenezi feohromocitoma (hromozom-10 u MEN 2; hormozom-17 u NFI i hromozom-3 u Von Hippel Lindau).
Tumori hromafinog tkiva uglavnom sintetišu kateholamine koje sekretuju u zavisnosti od lokalizacije. Međutim, pored toga, ovi tumori mogu da sintetišu i druge peptide (VIP, opioide, neuropeptid Y, endoteline, ACTH, TRH, insulin, gastrin, bombezin, PTHrP, kalcitonin, melatonin i dr.), koji mijenjaju kliničku sliku, testove u dijagnostici i terapijski učinak primenjene alfa adrenergične blokade. Najčešće se iz tumora oslobađa noradrenalin bez obzira da li je u pitanju paragangliom ili medula nadbubrega. Prisustvo i adrenalina jasno ukazuje na nadbubrežnu lokalizaciju tumora jer se adrenalin pored CNS (tu je neurotransmiter) može sintetisati samo u meduli nadbubrega (koci djece i u Zuckerkandlovom telu).
Klinička slika. Simptomatologija zavisi od količine kateholamina, epizodičnosti njihove sekrecije i kosekrecije drugih peptida, zbog čega možemo reći da nema karaktcristične kliničke slika feohromocitoma, nema patognomoničnih simptoma i znakova, a diferencijalna dijagnoza je veoma složena . Među mnogobrojnim nekarakterističnim pojavama koje prate konstantno ili povremeno oslobađanje kateholamina od strane tumora, treba podvući da najviše upućuju na feohromocitom: znojenje, bljedilo, tahikardija, hipertenzija i posebno ortostatska hipotenzija kao i gubitak u telesnoj težini. Postojanje hipertenzivnih kriza kada se kateholamini epizodično luče (oko 30% bolesnika) karakteriše jaka glavobolja, znojenje, palpitacije i nedefinisana neprijalnost u predelu grudnog koša ili abdomena sa pojavom bledila ili crvenila lica. U napadima se nalaze vrlo visoke vrednosti krvnog pritiska sa refleksnom bradikarijom (visoka adrenalinska sekrecija) ili tahikardijom (visok noradrenalin). Napade obično provocira napor, palpacija abdomena, dijagnostičke procedure, uvođenje u anesteziju, lijekovi (beta blokatori) i traju 15-60 minuta.
Dijagnostika feohromocitoma.
1. postojanje sumnje od ljekara je osnova za početak dijagnostike,
2. treba dokazati da su simptomi i znaci posledica visokih koncentracij a kateholamina,
3. lokalizovati tumor .
U osnovi dijagnostike je merenje kateholamina i njihovih metabolita u urinu i plazmi. Ranije su se vise koristile spektrofotometrijska i fluorometrijska metoda, a danas se koristi tečna hromatografija pod visokim pritiskom uz korišćenje elektrohemijskog detektora (HPLC-ECD) za određivanje kateholamina u urinu (najčešće u 24 h uzorku), kao i monodeaminisani i COMT metilisani metaboliti u zakišeljenom urinu (VMA, metanefrin, normetanefrin i hromovanilinska kiselina).
Izračunavanje ovih vrednosti na gram kreatinina u urinu daje preciznije rezultate jer se izbegavaju greške oko skupljanja urina. Određivanje slobodnih kateholamina u plazmi se takođe izvodi metodom HPLC testovi i vrlo je precizna (skoro da nema lažno pozitivnih ili lažno negativnih rezultata). Uglavnom se kateholamini u plazmi određuju u bolesnika kod kojih se feohromocitom javlja u napadima, u testovima, i u naučnoistraživačke svrhe.
Nalaz visokih kateholamina jasno ukazuje na dijagnozu. Granično povišeni kateholamini se mogu videti i u esencijalnoj hipertenziji i tada jepotrebno ispitivanja dopuniti supresionim testom: klonidinskim ili pentoliniumskim. Stimulacioni testovi (histaminski, tiraminski i sl.) su napušteni jer daju lažno pozitivne i negativne rezultate i u feohromocitomu mogu biti veoma opasni po bolesnika. U bolesnika sa MENII i osnovanom sumnjom na feohromocitom kod kojih se nađu normalni kateholamini, primenjuje se glukagonski test ali tek posle adekvatne alfa adrenergične blokade kao za pripremu za operaciju.
Lokalizacija tumora feohromocitoma ili paraganglioma se vizualizuje komjuterizovanom tomografijom ili magnetnom rezonancom. Ultrazvukom se većina feohromocitoma može videti kada su u nadbubrezima ili su u pitanju veći paragangliomi. Ukoliko postoje visoki kateholamini, a ovim metodama se ne može naći tumor, onda se preporučuje MIBG (metajodobenzilgvanidin, obeleženl 131 ili 129) scintigrafija koja daje dobre rezultate posebno u ekstraadrenalnoj lokalizaciji feohromocitoma, kao i kod postojanja metastaza ovog tumora. Uzimanje uzoraka kateholamina iz vena tumora i iz perifeme vene daje sigume podatke da je nađeni tumor taj koji oslobađa kateholami-
ne. Međutim, ovo je invazivna metoda za koju bolesnik mora biti pripremnjen kao i za operaciju i zahteva mogućnosti određivanje kateholamina u plazmi. Ukoliko je odnos adrenalin: noradrenalin izmedu 4 i 10 u tom slučaju se isključuje feohromocitom, ali je inverzni odnos (veći noradrenalin) jasno upućuje na dijagnozu tumorske sekrecije kateholamina.
Liječenje
Isključivo je hirurško, uklanjanjem tumora, ali uz prethodnu pripremu. Preoperativno bolesnici 14—21 dan treba da primaju neselektivne alfa adrenergične receptorske blokatore (phenoxybenzamin 20-120 mg/dan) i po potrebi i beta adrenergične blokatore (ako imaju poremećaje ritma, visok hematokrit). Dužina pripreme zavisi od postizanja normotenzivnog stanja koje ukazuje na zadovoljavajući nivo blokade, pri čemu treba voditi računa o ortostatskim hipotenzijama koje je obavezno prate. Optimalno postignuto sniženje krvnog pritiska treba da bude 150/90 mmHg i bolesnik ne sme da ima više od jedne ekstrasistole (VES).
Po odstranjenju feohromocitoma, 75% bolesnika odmah postaje normotenzivno i to stanje održava. Operisani bolesnici su praktično izlečeni i godišnje im u toku narednih 5 godina treba određivati kateholamine u urinu zbog mogućnosti MENII. Kada se radi o malignom feohromocitomu sa metastazama primenjuje se terapijska doze MIBG u kombinaciji sa citostaticima.
Ukratko
Tumor hromafilnih ćelija srži nadbubrežnih žlezda dovodi do povećanih koncentracija nekog od kateholamina ili svih (adrenalina, noradrenalina i dopamina u različitom međusobnom odnosu), što je praćeno hipertenzijom kao osnovnim kliničkim znakom. Ekstramedularne hromafine ćelije (simpatikusnih ganglija-paragangliomi) mogu biti mesto tumorskog stvaranja kateholamina, s tim što se na tim mestima stvaraju samo noradrenalin i dopamin, jer je za stvaranje adrenalina neophodan enzim feniletanol-N-metiltransferaza (za prelazak noradrenalina u adrenalin) koga ima samo u srži nadbubrežnih žlezda (i CNS-u).
Etiologija
Medulami adenom je u 83% slučajeva uzročnik feohromocitoma; paraaortne ganglije u 10%; predeo male karlice u 5%, dok je druga lokacija zastupljena sa 2%. Feohromocitom može biti i malignog uzroka, a u 10% slučajeva je familijarnog karaktera. Adrenalin deluje na alfa i beta-receptore kateholamina. Oko 1/1000 hipertenzivnih bolesnika ima feohromocitom.
Klinička slika
Permanentna hipertenzija se javlja u nešto preko 50% slučajeva; paroksizmalina u oko 30%; atipičnih kriza biva oko 6%; sa vrlo visokim hipertenzijama je 5%; asimptomatskih slučajeva je 5%. Bilateralni feohromocitom prisutan je u 10% oboljelih i javlja se u sastavu MEN I la i b.
Nije rijetkost da ove osobe imaju poremećaj metabolizma ugljenih hidrata koji može ići i do pravog dijabetesa. Opisani su i slučajevi feohromocitoma samo sa dopaminskom sekrecijom koja ne daje hipertenziju.
U toku paroksizama može doći do srčane insuficijencije i cerabralnih insulta.
Dijagnoza
Postavlja se na osnovu kliničke slike. Naročito su karakteristični paroksizmi: glabovolja, uznemirenosti, palpitacija, tremora, bledila kože, znojenja, nakostrešenih dlaka, proširenja zenica i dr.
Od laboratorijskih nalaza su prisutni:
– povećanje kateholamina u krvi i mokraći, kao i njihovih metabolita
– supresija sa klonidinom ne dovodi do sniženja kateholamina
– Scintigrafija MIBG (metjodbenzilgvanidin J-123) se koristi naročito u dijagnostici ekstramedulske lokacije.
– UZ, CT i NMR, ako su potrebni.
Naravno, ovu hipertenziju treba odvojiti od svake druge.
Terapija
Po pravilu je hirurška, kojom se u slučaju benignog feohromocitoma postiže izlječenje. Za operaciju ovih pacijenata važna je preoperativna priprema koja uključuje, najpre, neselektivni alfa-adrenergički antagonist-fenoksibenzamin (Dibenziran). Ovaj se sa receptorom veže u stabilnu kovalentnu vezu uslovljavajući ireverzibilnu inhibiciju. Neophodna je postepena primena: najpre 5-10 mg dnevno, u 2 i više doza. Neretko se koristi selektivni alfa-adrenergički blokator-Vasoflex, takođe oprezno. Beta-blokatori se uvode samo u slučajevima: tahikardije, aritmija i visokog hematokrita, uijvek posle prethodnih lijekova. Alfa-metil-para-tirozin ili metirozin predstavljaju enzimske blokatore u sintezi kateholamia, te su korisni i za terapiju i za pripremu. U hipertenzivnim krizama dobar je natrijum-nitroprusid.